华人科学家制造分子路由器助力细胞制造

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癌症是人类最普遍的疾病之一。目前绝大多数癌症都不可治愈，而且围绕癌症的小分子药物研发已经引入瓶颈期。近年来，免疫治疗在癌症治疗临床上大放异彩。特别是，使用工程改造过的人类免疫细胞，比如CAR-T，对血液肿瘤比如白血病和淋巴癌起到了治愈的效果。CAR-T是将一个可以精准识别癌细胞的基因（称为CAR，Chimeric Antigen Receptor）加入到人免疫T细胞中。通过CAR的精准定位功能，可以更快捷的帮助免疫T细胞找到人体癌细胞并且杀伤这些细胞。虽然对于血液癌实现了前所未有的疗效，CAR-T对于所有实体瘤比如肺癌、肝癌、胃癌和脑瘤等却疗效欠佳。因为实体瘤占癌症发病人数90%以上，未来癌症治疗需要全新型的细胞产品。

说到细胞工程化，不得不提到CRISPR技术。CRISPR技术是近年来出现的全新基因编辑工具。通过使用一个分子剪刀（称为Cas9蛋白）和一个GPS（称为向导RNA），CRISPR技术可以精准的删除或者插入任何一个人类的基因。华人科学家亓磊在斯坦福大学领导的研究组是该领域的先驱和领导者。他们开创了全新的不需要编辑基因就可以精准打开或者关闭基因功能的CRISPR技术。

细胞工程化的最大困难在于细胞的复杂性和细胞会抵抗来自人类的改造。通常，细胞使用其表面的天然分子传感器来检测环境并指导细胞响应。毫不奇怪，细胞天然的感知和响应过程是非常复杂的：它通常需要特定的分子受体（例如，不同的分子可以感测机械信号、化学、生物信号，以及电信号等）感知到信号输入，然后通过一个复杂的信号传导过程将这些信息传输到基因组来知道多种基因的激活和关闭。这最终成为了细胞相应外界并产生功能输出的方式，也称为传感器-执行器通路。尽管这些自然生物过程非常有趣，也是细胞生物学研究的重点，但这种复杂的细胞自然感应响应过程也是细胞工程的一个主要障碍。这也大大制约了我们使用细胞来治疗癌症的关键瓶颈。

为了解决这个问题，斯坦福大学生物工程系的亓磊教授实验室最近开发了一种q全新的可以将环境信号直接转化为基因功能的合成分子。为此，他们将多种人类G蛋白偶联受体分子（GPCR）与强大的CRISPR基因编辑分子组合成为一个合成分子装置。该装置可以允许工程后的细胞来精准感测多种癌症信号并产生预设好的响应。关于GPCR（G蛋白偶联受体）：目前有800多种GPCR分子已在人体内被发现，并能够感知不同的人体生理信号（比如荷尔蒙，小分子，细胞因子，生长因子，干扰素，白细胞介素等等），同时，大约目前人类有40％的化学药物是通过靶向GPCR来用于治疗疾病，这突出了它们作为人类传感器的重要性。 关于CRISPR：斯坦福大学的亓磊教授实验室是第一个发明使用CRISPR作为基因开关来控制激活和抑制从而作为新的致动器，同时亓磊教授也是唯一一个在中国已经授权的CRISPR技术专利上的发明人。

亓磊教授实验室还证明，使用路由器分子设计的细胞是自主的行为的，这意味着他们现在自动检测自身可以执行预设好的程序作为回应。 当将设备引入人类细胞时，这些改造过的细胞就可以实时检测周围环境信号并引导细胞响应，例如在感知到过量激素或肿瘤微环境信号时分泌细胞因子或白细胞介素，并使用这些细胞因子或白细胞介素促进肿瘤杀伤。这极大地提高了我们大规模设计促进癌症免疫或再生医学的细胞疗法。这种新型分子路由器装置可广泛应用于医用基因工程，并会将成为生物工程师和临床医生可用的基因工具包的重要组成部分。